En octubre de 1964, el reverendo padre John P. Lawler fue designado administrador de la Misión de la Santa Cruz antes de su formación como parroquia. El territorio de la parroquia fue tomado de la catedral de San Judas en San Petersburgo y del Sagrado Corazón en Pinellas Park. En ese momento había 238 familias registradas en la nueva parroquia. Se compraron diez acres de tierra, ubicados en la Avenida 54 y la Calle 79, al norte de San Petersburgo, para uso parroquial. El 15 de febrero de 1965, la parroquia de la Santa Cruz en el noroeste de San Petersburgo fue erigida canónicamente por el arzobispo Joseph Hurley de la diócesis de San Agustín. La diócesis de San Petersburgo se estableció el 17 de junio de 1968, bajo el obispo Charles McLaughlin. La primera misa se celebró en el auditorio de la escuela secundaria Dixie Hollins el 7 de marzo de 1965. La nueva parroquia creció rápidamente con la formación de organizaciones, la compra de un autobús escolar y el inicio de las clases de CCD para los grados 2 a 12, que se llevaron a cabo en las aulas de la escuela secundaria Dixie Hollins. La parroquia se reunió durante seis años en la escuela secundaria Dixie Hollins.
En enero de 1970 se aprobaron los planos para la nueva iglesia. Por coincidencia, el 15 de febrero de 1970, exactamente cinco años después de la fundación de la parroquia, el obispo Charles McLaughlin ofició la ceremonia inaugural. El 3 de abril de 1971, el reverendo padre Michael Madden, párroco, celebró la primera misa en la iglesia recién construida. El obispo McLaughlin celebró la dedicación de la iglesia el 18 de abril de 1971.
El reverendo padre Frank Mouch se convirtió en el tercer párroco de Holy Cross en marzo de 1973 y continuó desarrollando la iglesia con un fuerte enfoque en la educación religiosa. Su liderazgo ayudó a guiar a la parroquia durante una época turbulenta a principios de los años 70. En marzo de 1974, el reverendo padre Bernard Caverly se convirtió en párroco y comenzó la construcción de la oficina parroquial ese otoño. Al igual que su predecesor, los talentos del padre Caverly fueron reconocidos por el obispo, y se lo necesitaba en otras partes de la diócesis. En junio de 1976, el padre Caverly se convirtió en el rector de la catedral y el reverendo padre Patrick Irwin se convirtió en el quinto párroco de Holy Cross. Durante los siguientes diez años, Holy Cross continuó creciendo y se convirtió en una parroquia espiritual, activa y dinámica. Para servir más plenamente al creciente número de feligreses (2.600 familias en 1982), el obispo W. Thomas Larkin ofició la ceremonia de inauguración del nuevo centro parroquial el 18 de septiembre de 1981, el día festivo de la parroquia, la Exaltación de la Santa Cruz.
En junio de 1991, el obispo John C. Favalora nombró al reverendo padre Robert L. Schaeufele como párroco de Holy Cross. Su liderazgo firme y espiritual durante diez años ayudó a la parroquia a superar las dificultades de un cambio de identidad. Estos cambios se debieron en parte a la reducción de los límites de la parroquia en 1986, cuando se fundó la parroquia de San Mateo. Holy Cross surgió como una parroquia de barrio más pequeña que siguió siendo una comunidad vibrante y acogedora.
En julio de 2001, el obispo Robert N. Lynch nombró al reverendo padre Thomas J. Anastasia como séptimo párroco de Holy Cross. El padre Tom trajo un espíritu juvenil a Holy Cross. Al igual que el padre Pat Irwin antes que él, Holy Cross fue su primer párroco. En sus primeros seis meses, el padre Anastasia continuó el trabajo de colaboración con el comité de construcción, el comité de finanzas y el personal de la parroquia. El proyecto de renovación avanzó con planes para comenzar la construcción de la primera fase del proyecto en el verano de 2002, incluida una capilla para niños y una despensa de alimentos ubicada más convenientemente para la Sociedad de San Vicente de Paúl. Su visión para el futuro continuó desarrollándose y, con la guía del Espíritu Santo y la verdadera participación activa de los muchos feligreses talentosos de Holy Cross, la parroquia seguramente crecería y se desarrollaría.
En junio de 2007, el obispo Robert N. Lynch nombró al reverendo padre Paul Kochu como octavo párroco de Holy Cross. El padre Paul había sido párroco asociado años antes bajo la dirección del padre Robert L. Schaeufele. El padre Paul Kochu siguió viendo un nuevo crecimiento en Holy Cross. Durante los tres años que el padre Paul fue párroco de Holy Cross, se pintó el centro parroquial y se colocaron pisos nuevos, así como nuevos jardines para hacer que la propiedad fuera más atractiva. Durante 2009, el padre Paul comenzó el proceso con Randolph Dolce, PGK para formar un consejo de Caballeros de Colón en Holy Cross. El consejo se estableció y ha sido un grupo de apoyo para la iglesia desde entonces.
Durante el mes de abril de 2010, el obispo Robert N. Lynch nombró al reverendo padre John D'Antonio para que sirviera como noveno párroco de Holy Cross. El padre John D'Antonio comenzó su mandato como párroco el 1 de julio de 2010 y fue instalado como párroco por el reverendo Bob Morris el 25 de septiembre de 2010 en la misa de las 4:00 p. m. Durante 2010, también se establecieron las Columbiettes para ayudar a los Caballeros de Colón como una organización auxiliar en la parroquia.
Durante el mes de abril de 2017, el obispo Gregory L. Parkes nombró al reverendo padre Emery Longanga como administrador parroquial de Holy Cross. El padre Emery comenzó su mandato como vicario parroquial el 1 de julio de 2017. En octubre de 2018, el padre Emery fue instalado como párroco de Holy Cross, lo que lo convirtió en el décimo párroco. Bajo el liderazgo del padre Emery, la parroquia ha emprendido una nueva dirección para continuar satisfaciendo las diversas necesidades de la población a la que la parroquia ha servido fielmente durante más de 50 años. Durante su primer y segundo año en Holy Cross, ha reunido un vasto ejército de voluntarios para renovar la capilla de los niños y convertirla en una capilla completa, nombrada en honor a la Divina Misericordia, que ahora se usa para la misa diaria, la exposición de los miércoles y la adoración y oración privadas.
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